딜사이트(팍스넷뉴스) 민승기 기자

“불사화된 인간 신경줄기세포 태아 뇌세포 대체할 수 있어”

국내 연구진이 뇌졸중에 걸린 쥐에게 신경줄기세포를 이식해 치료하는데 성공해 불사화된 인간 신경 줄기세포가 논란이 되는 태아 뇌세포를 대체할 수 있을 것으로 보인다.

중앙대 의대 의학연구소 김승업 석좌교수는 인간 태아의 뇌에서 분리한 신경줄기세포를 뇌졸중에 걸린 쥐의 뇌에 이식·치료하는데 성공했다고 네이쳐의 자매저널 인 진테라피를 통해 최근 발표했다.

30일 논문에 따르면 뇌졸중(뇌출혈) 쥐 치료의 경우 연구팀은 쥐의 뇌혈관을 단백질 분해효소를 주입하여 뇌출혈을 일으킨 다음 뇌출혈 뇌 부위 근방에 미리 준비해 놓은 인간 신경줄기세포를 이식했다.

이 인간 신경줄기세포는 김 교수가 캐나다에서 태아의 뇌에서 분리한 것으로, 운반체 역할을 하는 레트로바이러스 벡터에 의해서 세포증식 유전자를 이들 줄기세포 에 도입한 `불사화(不死化)' 세포주다.

불사화 신경줄기세포에 글리아세포-유래 신경영양인자(GDNF) 유전자를 도입한 새로운 세포주를 제작하고 뇌졸중에 걸린 쥐의 뇌에 이식한 결과 양호한 치료효과가 있었다고 알려져 있다.

GDNF 신경영양인자는 파킨슨병, 루게릭병, 뇌졸중 동물에서 탁월한 치료효과를 보이고 있어서 환자에서 적용 하려하나 혈액-뇌관문을 통과 하지 못하고 뇌내에 투입해도 그 생존기간 이 짧아서 임상에서 사용할 수가 없었다.

이를 해결하기 위해서 GDNF 유전자를 탑재한 신경줄기세포를 이식하면 이들 세포가 뇌졸중 병변 부위로 가서 GDNF 신경영양인자를 산출하고 신경세포의 재생을 가져온다는 것.

이런 식으로 쥐의 몸 속에 이식된 줄기세포는 신경세포와 그 보조세포인 성상세포로 분화됐으며 뇌출혈로 죽어가던 신경세포를 재생시켰다. 또한 뇌출혈로 이상 증세를 보이던 쥐의 행동도 정상에 가까워졌다는 게 연구팀의 설명이다.

이에 앞서 연구팀은 척수손상, 헌팅톤병, 파킨슨병, 소아 라이소좀병 등의 쥐 모델에서도 같은 방식으로 치료 효과를 거둔 바 있다.

이는 신경줄기세포를 사용하는 기존 세포치료기술에 세포에 새로운 유전자를 도입하는 유전자 치료법을 결합시킨 형태의 `세포·유전자 치료법'이라 할수 있다.

이 기술은 현재 김 교수팀과 공동연구를 하고 있는 미국 로스앤젤레스 시티 오브 호프 메디컬센터의 아부디(Aboody) 교수팀에 의해 본격적인 임상을 앞두고 있다.

김 교수는 "태아 뇌조직을 환자에게 이식하는 신경세포 뇌 이식은 파킨슨병 환자를 대상으로 처음 시작돼 지금은 300건을 넘어섰지만 윤리적, 도적적, 법적인 논란이 끊이지 않고 있다"면서 "불사화된 인간 신경 줄기세포는 기존 치료법 이상의 효과를 내면서도 태아 뇌세포를 대체할 수 있다는 점에서 새로운 대안이 될 수 있을 것"이라고 말했다.

공여 탯줄혈액 8만유닛 보유…우회상장 좀더 신중해야

최근 줄기세포전문기업 히스토스템이 코스닥 상장사 텍슨과 합병을 추진하고 있는 것이 알려짐에 따라 관심을 끌고 있다.

텍슨과의 합병은 상장사인 텍슨이 히스토스템을 흡수합병하는 형식이나 경영권과 기업가치는 히스토스템이 주고하게 되며 지난달부터 합병작업을 진행하고 있다.

향후 이사회 결의를 거쳐 10월쯤 합병이 완료될 예정이며 특히 이번 합병에서 두회사의 합병비율과 히스토스템에 대한 평가기준 작업이 남아있어 귀추가 주목된다.

2000년 설립된 히스토스템은 탯줄줄기세포 개발을 통한 불치병과 난치병 정복을 목적으로 한 줄기세포전문기업으로 현재 8만유닛 공여제대혈과 1만 유닛 탯줄줄기세포, 500례 임상 치료 등 화려한 경력을 자랑하고 있다.

히스토스템에 따르면 공여 탯줄혈액 8만 유닛이라는 것은 전 세계에서 가장 많은 공여 탯줄혈액 보유량을 자랑하며 이는 미국에 20개 공여 탯줄혈액은행을 모두 합친 제대혈 5만 유닛보다 더 많다.

이는 국내 및 국외 혈액질환 환자에게 충분한 공급뿐만 아니라 척수마비, 뇌졸중, 버거씨병, 당뇨병 등 난치 질환 환자 1만명에게 당장 공급할 수 있는 탯줄혈액 줄기세포를 보유하고 있는 것을 의미한다.

현재 히스토스템은 환자에게 공급할 수 있는 탯줄혈액 및 줄기세포를 실제로 보유하고 있을 뿐만 아니라 환자의 질환에 적합한 줄기세포를 분리 추출할 수 있는 기술을 보유하고 있다.

이에 따라 BBC 리서치에서 2008년 재생의학 줄기세포 선두 기업분야에 히스토스템이 차지하기도 했다.

제대혈줄기세포 시장이 2009년 46억9900만 달러로 많은 시장성을 보유하고 있으며 연평균 성장률이 약 26%에 이르는 가운데 히스토스템이 선두주자로 자리잡고 있다는 것.

히스토스템의 지난해 줄기세포 수출을 비롯해 46억원의 매출을 올렸고 올해 5월 30억원을 기록하고 있다.

이와 관련해 히스토스템 한훈 박사는 "히스토스템은 전세계에서 가장 많은 공여 탯줄혈액을 통한 전세계의 조혈모세포 공급을 목표로 하고 있으며 2009년만 하더라도 조혈모세포 시장이 18억5800만 달러에서 2012년 35억4500만 달러로 성장하는 큰 시장으로 성장할 것이다"고 말했다.

또 한훈 박사는 "히스토스템은 전세계에서 상용되어지는 Asia Cord의 한국대표로 충분한 자격을 보유하고 있으며 이 분야에도 소홀하지 않고 시장을 확대할 예정"이라며 "이미 보유하고 있는 8만 유닛의 공여탯줄혈액 등을 활용해 시장을 선점 및 확대할 것"이라고 덧붙였다.

한편 히스토스템의 우회상장에 대해 우려의 목소리도 나오고 있다.

A투자증권 B 애널리스트는 "이번 우회상장으로 좀 더 오픈된 상황으로 기업의 투명성이 갖춰지는 것은 자본시장에서는 바람직하지만 바이오기업의 우회상장은 조금 위험할 수도 있다"고 말했다.

이어 B 애널리스트는 "바이오산업의 특성상 실적기반이 아닌 미래성을 보게 되고 더구나 우회상장이기 때문에 투자를 할 때는 좀 더 신중할 필요가 있다"고 주의를 당부했다.

김동욱 단장 “세포수, 분화, 생성시간 극복해야”


최근 바이러스가 아닌 ‘단백질’를 이용한 역분화줄기세포 확립이 성공함에 따라 향후 IPS연구에 탄력이 붙을 것으로 전망된다.

차병원그룹은 차병원 통합줄기세포치료연구소 김광수 소장과 바이오기업 차바이오앤디오스텍의 자회사 ‘Stem Cell &Regenerative Medicine International사’ 연구팀이 세계 최초로 역분화 조절 단백질만을 이용한 역분화줄기세포 확립기술을 공동으로 개발하는데 성공했다고 29일 밝혔다.

이번 연구결과는 환자의 체세포를 이용해 역분화과정을 통한 줄기세포 확립 기술의 임상적용시 문제가 됐던 안전성 문제를 해결함으로써 임상수준의 줄기세포 확립 기술을 개발한 것으로 획기적인 연구성과라는 것이 업계의 설명이다.

세포응용연구사업단 김동욱 단장은 “기존 바이러스를 이용한 미국, 일본 등의 연구와는 다르게 ‘단백질’을 이용해 안전성을 확보했다는 것에 큰 의미가 있다”며 “세포치료에 있어 환자의 질병이 왜 일어났는지에 대한 원인규명 등 기전연구에 있어서도 아주 중요하다”고 말했다.

이어 김 단장은 “하지만 치료에 쓰이려면 세포 수와 생성시간 단축, 원하는 세포로 분화하는 것을 극복해야 한다”고 덧붙였다.

역분화줄기세포란 환자의 체세포만을 이용해 무한대 증식능과 모든 세포로의 분화능을 지닌 배아줄기세포와 같은 만능세포를 확립하는 기술이다.

세포응용연구사업단에 따르면 역분화줄기세포는 2006년 일본 교토대학의 야마나카 교수팀에 의해 최초로 보고됐고 2007년 인간체세포로부터 직접 역분화에 의해 유도만능줄기세포(iPS cell)가 만들어졌다.

역분화줄기세포는 환자 자신의 체세포만을 이용하기 때문에 세포치료시 나타날 수 있는 면역거부반응을 원천적으로 해결해 줄기세포를 이용한 세포치료제의 가장 이상적 줄기세포 중 하나로 알려져 있다.

또한 인간의 난자와 배아를 사용하는데 있어 발생하는 윤리적 문제를 완전히 해결할 수 있는 혁신적인 기술로서 인정돼 전 세계적으로 사상초유의 치열한 연구경쟁이 진행되고 있는 분야다.

이처럼 성체줄기세포에 윤리적인 장점과 배아줄기세포의 분화능력이 합쳐진 분야로 BT영역에서 거세게 성장하고 있는 것.

실제 야마나카 교수팀의 연구 이후 역분화줄기세포에 대한 논문이 약 1500건 이상 나왔고, 이번 연구와 비슷하게 단백질과 화학물질을 이용해 역분화줄기세포를 만들기도 했다.

하지만 바이러스를 이용하거나 단백질과 화학물질을 이용해 역분화줄기세포를 만드는 것은 ‘안전성’이 문제점으로 지적돼 왔다. 그런 의미에서 본다면 이번 연구는 임상으로 갈 수 있는 원천 기술을 확보한 것이라고 전문가들은 설명했다.

그동안 역분화줄기세포 생산에 있어서 역분화를 조절하는 유전자를 발현하는 바이러스를 이용하거나 또는 각종 발암성을 나타내는 화학물질을 이용해 생산하는 방법으로만 가능한 것으로 알려져 있어 연구목적으로만 제한적으로 이용돼 왔다.

이번 연구결과를 통해 역분화 조절 단백질(Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc proteins)만으로 체세포를 줄기세포로 전환하는 기술을 개발함으로써 역분화줄기세포의 임상적용에 한계로 작용했던 안전성 문제를 해결하게 됐다.

차병원 관계자는 "이번 개발된 기술을 바탕으로 의학적으로 안전한 맞춤형 역분화줄기세포은행을 구축하는 것이 가능하게 됐다"며 "차병원그룹이 보유하고 있는 망막상피세포, 인공혈액, 심혈관세포 등의 각종 줄기세포 분화기술에 접목한 세포치료제 개발을 진행할 방침"이라고 말했다.

현재 차병원그룹에서는 이번 연구기술에 대해 특허를 신청한 상태다. 배아유사줄기세포 치료제를 만드는 기술을 그대로 쓸 수 있다는 장점을 살려 기술을 접목시켜 배아줄기세포와 같은 결과가 나타나는지에 대한 검증을 진행할 예정이다.

차바이오앤디오스텍 정형민 소장은 “이번 논문발표와 관련해 해외 치료제중 어떤 방법을 접목시킬지에 대한 논의를 한 끝에 인공혈액 기술을 접목시키기로 잠정결론 지었다”며 “혈액형이 RH- O형인 환자 또는 일반인에게 채취해 iPS를 만들고 인공혈액을 만들면 모든 사람에게 수혈이 가능할 것으로 예상된다”고 말했다.

정 소장은 또 “이처럼 임상으로 갈 수 있는 원천기술을 확보했지만 iPS의 경우 역분화줄기세포를 만들기까지 기간이 길어 급성환자에게 쓸 수 없다는 한계가 있어 iPS연구와 함께 배아줄기세포 연구도 포기해서는 안된다”고 덧붙였다.

안전을 위한 많은 검사과정·맞춤생산이 가격부담의 원인


최근 암에 대해 기존의 항암화학요법이 아닌 부작용이 없다는 항암면역세포 치료가 제 4의 항암치료제로 주목받고 있지만 환자들은 아직까지 높은 수가에 부담스러워 하고 있다.

항암면역세포치료는 종양 백신, 각종 면역세포, 싸이토카인 등을 이용한 치료제를 투여해 환자 자신의 체내 면역체계를 증강시켜 암 환자를 치료하고자 하는 전신적 항암치료요법의 일종이다.

몸 밖에서의 특별한 세포배양 과정을 통해, 암세포만을 선택적으로 살해할 수 있는 면역세포를 수적으로 늘려주거나 기능적으로 강화시킨 후 다시 체내로 주입해 암을 치료하는 것.

하지만 현재에는 상용화 초기단계이기 때문에 많은 검사과정을 진행해 안전성을 검증하고 있고 일반적인 의약품과 달리 환자 개개인의 대한 맞춤 치료제로 생산되기 때문에 생산 단가가 높다.

국내 면역세포치료제의 1회 투여가격은 400만원~600만원정도로 한번의 치료에 평균 5~6회정도가 투여되고 있어 1회 총 치료비는 2000만원에서 많게는 5000만원까지 부담해야 한다.

식품의학품안전청 바이오의약품정책과 안광수 연구원은 “식약청에서 세포치료에 대한 품질관리검사가 가격상승의 원인 중 하나가 되는 것은 사실이지만 이제 임상 또는 상용화 초기이기 때문에 무엇보다 국민들의 안전이 중요시 돼야 한다”고 말했다.

안 연구원은 또 “우리는 국민을 위해 세포치료제를 허가기준에 맞은 안전성은 마련됐지만 긴 시간의 모니터링이 필요한 시점에서 품질관리를 줄이는 것은 적당하지 않다”며 “향후 연구 데이터가 충분히 쌓이면 규제를 차근차근 완화시킬 계획”이라고 덧붙였다.

인체 내에는 암세포 항원을 인식하는 세포, 암세포 발생을 억제하는 세포, 이미 발생한 암세포를 제거하는 세포, 항암치료 후 재발을 방지할 수 있는 세포 등 다양한 면역세포를 가지고 있다.

이러한 면역세포들이 그 기능을 충분히 한다면 암의 발생 자체가 방지 되고 항암 치료의 효과가 증강되며 재발을 방지할 수 있다.
 
그러나 암환자에서는 면역세포의 기능이 약화되어 있거나 그 수가 너무 부족하여 충분한 항암효과를 기대하기 어려운 실정이다.

기존의 암치료 방법으로는 암에 대한 요법은 크게 수술요법, 화학요법, 방사선요법으로 나뉘는데 근래에 면역 요법이 추가돼 단독 또는 병행돼 사용하고 있다.

외과적 수술과 방사선 치료는 국소적 요법으로서 임상적으로 관찰되는 종양을 제거하는 역할을 하며 전신적인 전이가 확인 또는 의심되는 경우에는 소위 항암제 치료라 불리는 항암화학요법만이 유일한 전신적 항암요법이었다.

현재까지 알려진 수많은 암의 종류 중에 몇몇 암에 있어서만 국소적 요법만으로 완치를 기대할 수 있는 상황으로 대부분의 암 환자들은 암 진단과 동시에 본인의 의지와는 상관없이 전신적 항암화학요법을 받을 수 밖에 없다.

하지만 이는 구토와 설사, 탈모, 빈혈, 감염 및 출혈 등과 같은 극심한 부작용으로 최근에는 항암화학요법 자체를 거부하는 환자 또한 점차 증가하고 있어 자신의 면역기능을 극대화시켜 부작용이 없는 항암면역세포치료가 대안으로 떠오르고 있다.

이노셀 최종성 부사장은 “항암면역세포치료는 환자 자신의 면역세포를 이용한 환자 맞춤형 치료제로 전신적 항암치료임에도 거의 부작용이 없다”며 “수술과 항암치료 후 미세 잔존암을 제거하는데 효과적이어서 재발을 방지하며 부작용이 거의 없어 환자 삶의 질을 향상시키는 장점이 있다”고 말했다.

또 최 부사장은 “현재는 상용화 초기 단계이기 때문에 비용이 높은 편이지만 지속적인 연구를 통한 생산원가절감과 효율 증대를 통해 비용을 줄이기 위한 노력을 계속할 것”이라고 강조했다.

이와 관련해 경희의료원 신경외과 임영진 교수는 “면역세포치료에 대해 연구가 계속 진행되고 있는데 이는 굉장히 복잡하고 어려운 연구이다”며 “하지만 모든 암치료가 면역치료쪽으로 초점이 맞춰지고 있고 많은 의료진들이 획기적인 치료가 될 수 있다는 확신을 가지고 있다”고 말했다.

또 임 교수는 “특히 교모세포종 같은 악성뇌종양의 경우 뇌혈관 장막이 균을 못 들어가게 막기 때문에 항생제 투여가 힘들고 따라서 치료가 어렵지만 세포치료의 경우 뇌혈관 장막과 상관이 없어 효과가 있을 것이라고 확신을 가지고 있다”고 덧붙였다.    

한편 현재 국내에서 4개의 면역세포치료제가 상용화 돼 있고 모두 2007년 식품의약품 안전청의 허가를 받아 환자에게 공급되고 있다.

이노셀의 경우 간세포암, 크레아젠은 전이성 신세포암, 엔케이바이오는 악성림프종, 이노메디시스는 비소세포성 폐암에 대해 허가를 받았다.

이외에도 생존률이 낮은 뇌종양(교모세포종)등 각종 암들에 대해서도 국내외 연구진들이 활발히 연구중에 있다.